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研究发现致癌基因调控机制

  研究发现,癌基因调控机制

  哈佛大学的Beth Israel Deaconess医学中心(BIDMC)的科学家已经发现了调控癌基因MDM2的基因,而MDM2反过来调控肿瘤抑制蛋白p53,但研究小组发现这些基因并不是“开关” MDM2基因,但更像是一个二聚体开关,提示一个更为复杂的信号通路,对变化的条件敏感,这项研究发表在8月18日的癌细胞期刊上。上游基因涉及p53细胞信号通路,这一发现可能指向帮助杀死肿瘤的新药物靶点,这一发现也指出了可能的癌症风险生物标志物,有朝一日可能有助于患者采取特定癌症的预防措施。 ; p53预防你体内的肿瘤,并在50%的癌症中造成问题,被称为基因组的守护者,p53是由各种蛋白质组成的完善的防御系统的一部分,它暂停癌症的出现直到细胞分裂的正常周期,并允许细胞有时间修复日常环境攻击造成的DNA损伤。如果这种损伤太严重而无法修复,p53会引发细胞死亡。哈维医学院Beth Israel Deaconess医学中心病理学助理教授魏文义说,由于p53的破坏性,它以“阴阳”的方式存在 - 就好像它处于平衡状态相反“,当DNA被破坏时,MDM2会退后,让p53暂停和修复细胞,”Wei解释说,“但是,当MDM2再次出现时,p53消失,细胞周期恢复正常。”然而,MDM2也是已知的是一个致癌基因,因为过量的MDM2可以完全阻断p53,从而阻止癌症发生。在这项新的研究中,Wei和他的合作者发现MDM2并不是简单地消失,而是通过一对酶的联合作用而主动降解。当细胞检测到DNA时,被称为酪蛋白激酶I(CKI)的酶被激活,尽管这种激活的细节尚不清楚,其作用是磷酸化MDM2,其通过另一种酶触发MDM2的破坏-TRCP1。beta-TRCP1 wo通过给MDM2贴上一种叫做遍在蛋白的小蛋白来标记,就像标记一件不需要的家具“垃圾”一样.26S蛋白酶体就像垃圾收集器一样,将MDM2清除掉,释放p53的DNA修复工作。有趣的是,Wei发现CKI将磷酸化标记物应用于MDM2不足以确保β-TRCP1破坏这种蛋白质。 Wei说:“它比开关开关更像是一个调光开关,它发现了17到23个磷酸化位点 - 蛋白质上的”垃圾“标签。”看起来细胞想要能够适应“魏说,”并不总是肯定或否定,你会逐渐地“肯定”,然后是完全的“是”,蛋白质被标记为被破坏。
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新的研究已经定义了DNA损伤后MDM2是如何被蛋白质降解调节的,尽管人们早就知道p53被激活,但是发生这种情况的机制还不是很清楚,“哈佛大学副教授William Hahn说。医学院“。这些类型的实验最终可能会导致干预这种治疗机制的实现。”由于超过一半的p53肿瘤太小,存在的治疗策略是存在的发展涉及到抑制MDM2的肿瘤细胞,从而使其修复p53的工作或破坏细胞不能被修复。一种新的治疗选择是移动到这个信号通路的更上游Wei推测CKI浓度的增加可能会降低MDM2并释放p53,但Wei说:“制造抑制蛋白质的拮抗剂要比制造激动剂促进蛋白质更容易。
另一种可能性是临床医师可能需要调查临床肿瘤样本,以了解CKI或β-TRCP1是否在不同类型的癌症中发生突变。如果是的话,这些突变可能成为癌症风险的生物标志物。因此,他们可能会鼓励患者采取预防性措施,类似于BRCA1基因患者使用预防性手术的方式,这些患者有可能患有癌症高风险的乳腺癌风险。 Wei的研究目前主要集中在细胞培养和小鼠研究,他的研究将继续采取更多的步骤来了解DNA损伤如何诱导p53修复途径。他的研究,加上Galit Lahav最近的发现,作者之一哈佛医学院的系统生物学系也表示,细胞在DNA修复过程中表现出一个规律的p53波动,Wei想更好地理解它,“这不是p53的高或低浓度,细胞总是在变化,“魏说。 (来源:美国科学促进会)

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